Синдром дофаминовой дизрегуляции*

А.В.Никитина, Н.В.Федорова

Болезнь Паркинсона (БП) является распространенным нейродегенеративным заболеванием, при котором наиболее эффективными являются дофаминергические препараты. Пациенты с БП, у которых развивается снижение эффективности контроля двигательных симптомов при заместительной дофаминергической терапии, по мере прогрессирования заболевания начинают принимать значительно бо́льшие дозы леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), чем это необходимо для контроля двигательных нарушений [1]. Известно, что при приеме дофаминергических препаратов улучшаются память и мышление. Когнитивные и поведенческие расстройства часто являются основным мотивом необходимости приема очередной дозы препаратов, превышающей терапевтическую дозу для контроля моторных симптомов [2, 3]. Эти пациенты требуют назначения все бо́льших доз дофаминергических средств, несмотря на рекомендации врача; подобный прием медикаментов приводит к появлению зависимости от леводопы и развитию деструктивных поведенческих проблем [4].

Синдром дофаминовой дизрегуляции (СДД) часто описывают как ятрогенное расстройство в результате длительной симптоматической терапии при БП, он выявляется примерно в 3–4% случаев БП [1].

Известно, что компульсивный (навязчивый) прием дофаминергических препаратов наиболее часто встречается у мужчин с ранним дебютом БП. Алкоголизм, употребление наркотиков, наличие аффективных расстройств в анамнезе являются факторами риска развития СДД [2, 3]. На ранних стадиях БП пациенты отмечают, что повышение дозы медикаментов приводит к увеличению энергии, силы и продуктивности [5]. На фоне приема высоких доз дофаминергических препаратов появляется эйфория в период «включения» и дисфория периода «выключения». Больные с нетерпением ожидают приема следующей дозы и обосновывают необходимость увеличения частоты приема лекарств, несмотря на хорошую двигательную активность и появление дофаминовых дискинезий в период «включения». Они многократно увеличивают количество приемов препаратов по собственному желанию и занимаются самолечением [6]. Рекомендации врача и родственников уменьшить дозы принимаемых лекарств приводят к тайному накоплению медикаментов, поиску альтернативных запасов лекарственных средств [7]. После принудительного уменьшения дозы препаратов у больных часто возникают рецидивы с нарушением поведения. У пациентов с БП с СДД отсутствует понимание о нанесении вреда себе и окружающим, развиваются равнодушие и толерантность к побочным эффектам препаратов [4].

Компульсивный прием дофаминергических средств в дальнейшем нарастает, больные принимают короткодействующие и быстрорастворимые препараты леводопы, избавляющие пациентов от периодов «выключения». Эти больные поглощены мыслями о расписании схем приема лекарственных средств, они часто продолжают сокращать промежутки между дозами в течение ночи. У некоторых больных чрезмерный страх наступления периода «выключения» может также приводить к неоправданно завышенному и нецелесообразному приему леводопы и АДР [6].

При СДД на высоте действия разовой дозы дофаминергических средств отмечаются эйфория, ощущение всемогущества, неуязвимости, неуместное веселье с перескакиванием мыслей и грандиозными идеями [8]. Как это ни парадоксально, но пациенты жалуются на депрессию и высказывают суицидальные мысли, несмотря на их эйфоричное состояние [9]. Иногда появляются патологическая ревность (синдром Отелло); дезорганизация и напряженность речи и мыслей, усиливающие неспособность отличать реальность от фантазии; инсомния и психомоторное возбуждение. Отмена дофаминергических препаратов вызывает чувство уныния, аггравацию психомоторной скованности, дисфорию, усталость, ангедонию, апатию. Появляются соматические жалобы на дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, боли в пояснице, профузные поты [10].

Клинические симптомы СДД частично объясняются тем, что дофаминовая система вовлечена в процессы регулирования агрессии [11]. Повышенная агрессивность при СДД проявляется раздражительностью, нетерпимостью к разочарованию, вспышками гнева, нецензурной лексикой и жестами, ревностью, угрозами и жестокостью [4].

Предполагается, что компульсивный прием дофаминергических препаратов связан с увеличением нейроадаптационных связей в проекции дофаминергических путей и сенситизацией дофаминергических рецепторов, что подтверждается высвобождением леводопа-индуцированного дофамина в вентральном стриатуме. Прием высоких суточных доз леводопы считается мощным триггером развития СДД при БП, однако подкожное введение апоморфина и оральный прием АДР также могут приводить к развитию СДД [1].

Кортикостриарная система состоит из параллельных проводящих путей, берущих свое начало в лимбической, префронтальной, окуломоторной и двигательной корковых областях, следующих через базальные ганглии и вентральные таламические ядра к коре. Функциональное взаимодействие этих путей осуществляется с помощью нейромодуляции через стриарные дофаминергические рецепторы. При БП эта модуляция утрачивается из-за уменьшения количества стриарного дофамина; в результате увеличивается активность подкорковых ядер, приводящая к усилению торможения глутаматергической системы в двигательной коре и в последующем к уменьшению произвольных движений [6]. В передней покрышке происходит значительно меньшая утрата дофаминергических нейронов в отличие от тяжелой дегенерации дофаминергических клеток в вентролатеральной части черной субстанции [16]. Выявлено, что дофамин изменяет нейрональные ответы в кортикостриарных и таламостриарных путях (проявления нейропластичности) [17]. В основе большинства лекарственных зависимостей лежит увеличение высвобождения дофамина в вентральном стриатуме – «цикл вознаграждения» – и в системе дорсального стриатума. Известно, что постоянное введение психостимуляторов приводит к длительной нейроадаптации в прилежащих ядрах, вызывает изменения реактивности нервных окончаний в префронтальной коре [18].

Во многих контролируемых исследованиях выявлено, что степень клинического улучшения у пациентов с БП в ответ на введение плацебо может быть связана с выработкой дофамина в дорсальном стриатуме (по данным позитронно-эмиссионной томографии) [19].

В результате дофаминергической заместительной терапии и нейропластичности в вентральной и дорсальной стриарной системах возникает последующее длительное нарушение связи с базальными ганглиями, что предположительно и лежит в основе развития поведенческих и моторных осложнений на фоне компульсивного приема медикаментов при БП [3]. Дофаминовые проекции в прилежащем ядре участвуют в развитии поведения, направленного на приобретение и использование пищи, секса и других вознаграждений, и может играть важную роль в соответствующей поведенческой зависимости.

Для диагностики СДД используют следующие критерии, разработанные G.Giovannoni и соавт. в 2000 г. [2]:

1. Пациент с БП требует назначения значительно бо́льших доз дофаминергических препаратов, чем это необходимо для контроля симптомов паркинсонизма.
2. Больной принимает высокие дозы дофаминергических средств несмотря на развитие значительных лекарственных дискинезий; накапливает препараты и формирует тайники; отказывается от рекомендаций уменьшения дозы.
3. Отмечается нарушение профессиональной и социальной деятельности; появляются драки, насильственное поведение; уменьшается количество друзей; снижается работоспособность; возникают отлынивание от работы, иногда – юридические проблемы, конфликты в семье.
4. На фоне приема дофаминергической терапии отмечаются гипоманиакальные, маниакальные или циклотимические аффективные расстройства.
5. При снижении дозы дофаминергических препаратов возникает синдром отмены: появляются дисфория, депрессия, раздражительность, тревожность.
6. Продолжительность расстройства должна составлять не менее 6 мес.

С применением краткой шкалы QUIP-Short [21] мы выявили СДД у 6,4% пациентов с БП. Средний возраст больных составил 64,0±7,4 года. ДДС чаще развивался у женщин (м=6, ж=10). Длительность БП колебалась от 7 до 17 лет (12,0±2,6 года). Эквивалентная доза леводопы колебалась от 900 до 2000 мг/сут. У 60% больных был выявлен высокий уровень тревоги, у 36% – тяжелая депрессия, у 45% – умеренные когнитивные расстройства.

Клиническая картина СДД проявлялась тем, что больные требовали назначения больших доз препаратов, предъявляли жалобы на неэффективность лечения, аггравировали свои симптомы при осмотре врачом, принимали увеличенные дозы дофаминергических средств; навязчиво ожидали приема следующей дозы леводопы, после чего испытывали эйфорию; также они принимали лекарственные средства в ночное время, накапливали медикаменты и прятали их от родственников.

В некоторых случаях БП было выявлено сочетание СДД с другими видами нарушения импульсного контроля. У двух больных СДД комбинировался с пандингом. У одной пациентки после приема очередной дозы препарата леводопы (1500 мг/сут.) резко улучшалось настроение, возникала некоторая суетливость, появлялись дискинезии пика дозы, в этот период больная сочиняла примитивные бессмысленные стихи, которые постоянно зачитывала родственникам, окружающим и лечащему врачу; другой больной (доза леводопы 1450 мг/сут.) изо дня в день перебирал свои инструменты, раскладывал, сортировал, но забывал собрать и убрать инструменты в шкаф, где они хранятся.

У третьей пациентки СДД сочетался с пандингом и шопингоманией: больная, приходя в магазин, могла потратить все деньги, которые у нее были с собой, при этом она покупала ненужные ей вещи – несколько пар одинаковой обуви, расчески, сумочки.

В четвертом клиническом случае СДД комбинировался с пандингом и гиперсексуальностью. Больной 75 лет навязчиво увлекался пением, считал его «делом всей его жизни», пел в любое время суток в любом месте; при этом он покупал в интернет-магазине различные дорогие караоке-диски, рассказывал, фантазируя, что «скоро у него состоится концерт в районном доме культуры». Кроме того, больного беспокоила сексуальная холодность его жены, на приеме у врача он жаловался, что «она меня не хочет, избегает контакта». При этом у пациента появились зрительные галлюцинации, он утверждал, что к нему ежедневно приходит молодая девушка, она лежит с ним в кровати, ласкает его, иногда остается ночевать, не разговаривает, только слушает его песни.

Таким образом, по нашим данным, СДД встречался у пациентов с БП, которые принимали высокие эквивалентные дозы дофаминергических препаратов (около 1300–1500 мг/сут.), чаще у пациентов с БП в более молодом возрасте, в основном у женщин. Степень выраженности аффективных нарушений положительно коррелировала с более высокой дозой дофаминергических препаратов, однако связи между развитием СДД и когнитивными нарушениями выявлено не было.

Пациентам с БП, принимающим высокие дозы дофаминергических препаратов, проводилась коррекция дозы препаратов леводопы. У больных с комбинацией ДДС и пандинга или гиперсексуальности постепенно уменьшалась доза АДР с последующей отменой препарата.

Таким образом, ДДС возникает на фоне приема высоких доз препаратов леводопы. Развитие ДДС часто сопровождается колебаниями настроения, может сопровождаться агрессией, изменением когнитивных функций. По данным S.O’Sullivan и соавт. [1], ДДС развивается у 3–4% пациентов с БП. В нашем исследовании частота развития ДДС была выше и составила 6,4%. ДДС при БП часто сочетается с развитием других видов импульсивно-компульсивного синдрома: пандингом, шопингоманией, гиперсексуальностью, компульсивной едой. Развитие СДД при БП влияет на повседневную активность и значительно снижает качество жизни больных и их родственников.

Пациентам, входящим в группу риска, должна назначаться минимально эффективная доза дофаминергических препаратов, также необходим акцент на немедикаментозных способах лечения в периоды ухудшения состояния. Повышение эффективности терапии для коррекции моторных флуктуаций при БП может быть достигнуто включением в схему лечения препаратов леводопы пролонгированного действия, ингибиторов КОМТ и МАО-В с одновременным снижением завышенных суточных доз дофаминергических препаратов. Важно объяснить больному, что необходимо соблюдать одинаковые временны́ е интервалы между приемом препаратов [6]. У больных с ДДС необходимо постепенное уменьшение высоких суточных доз дофаминергических средств, иногда – отмена агониста или замена одного агониста на другой.

При гипоманиакальном состоянии и психотических эпизодах необходимо уменьшение дозы дофаминергических препаратов в условиях стационара. Для купирования острого психоза назначаются небольшие дозы атипичных нейролептиков: оланзапина, клозапина, сульпирида, рисперидона, кветиапина [2]. Депрессия при ДДС в некоторых случаях сопровождается суицидальными мыслями, и пациентам в этот период необходим постоянный посторонний надзор. В таких случаях назначают антидепрессанты пролонгированного действия, препаратами выбора являются ингибиторы обратного захвата серотонина [2].

Известно, что доказанной эффективной терапией пациентов с БП на развернутых стадиях с двигательными осложнениями является глубинная стимуляция субталамического ядра (STN-DBS). После двусторонней продолжительной высокочастотной стимуляции субталамического ядра уменьшаются двигательные расстройства, моторные флуктуации и дискинезии; кроме того, в 40–80% случаев появляется возможность снижения дозы дофаминергических препаратов [27]. Однако на фоне STN-DBS могут развиваться побочные когнитивные, аффективные и поведенческие расстройства [28]. Взаимоотношения между STN-DBS и ДДС у пациентов с БП до конца не ясны. В то время как одни авторы описывают полный регресс поведенческих расстройств после проведения DBS [29, 30], другие исследователи не выявляют улучшения или даже отмечают нарастание симптомов ДДС после хирургического вмешательства [29]. Более того, описано возникновение впервые данного синдрома после STN-DBS [27, 30].

При лечении пациентов с БП важно определить группу риска пациентов, у которых может развиться ДДС, что будет содействовать наиболее эффективной ранней коррекции терапии [1]. При ведении пациента с БП должны быть учтены факторы, которые могут увеличивать риск развития ДДС: наличие алкоголизма и наркомании, психических расстройств в анамнезе у пациента или его родственников; особенности темперамента; отношение к противопаркинсоническим препаратам [6].

Для своевременной диагностики ДДС и импульсивно-компульсивного синдрома необходимо использовать специальные опросники. Кроме того, очень важен контроль приема препаратов пациентами с БП со стороны родственников или патронажных лиц. В тяжелых случаях необходимо добавлять атипичные нейролептики.

Литература

1. O’Sullivan S.S., Evans A.H., Lees A.J. Dopamine Dysregulation syndrome: an overview of its epidemiology, mechanism and management // CNS Drugs. – 2009. – Vol. 23 (2). – P. 157–170.
2. Giovannoni G., O’Sullivan J.D., Terner K. et al. Hedonistic homeostatic dysregulation in patients with Parkinson’s disease on dopamine replacement therapies // J. Neurol., Neurosurg., Psychiatry. – 2000. – Vol. 68. – P. 423–428.
3. LawrenceD., Evans A.H., Lees A.J. Compulsive use of dopamine replacement therapy in Parkinson’s disease: reward systems gone awry? // Lancet Neurol. – 2003. – Vol. 2. – P. 595–604.
4. Evans A.H., Lees A.J. Dopamine dysregulation syndrome in Parkinson’s disease // Curr. Opin. Neurol. – 2004. – Vol. 17. – P. 393–398.
5. Priebe S. Levodopa dependence: a case report // Pharmacopsychiatry. – 1984. – Vol. 17. – P. 109– 110.
6. Evans A.H., Katzenschlager R., Pavior D. et al. Punding in Parkinson’s disease: its relation to the dopamine dysregulation syndrome // Mov. Disord. – 2004. – Vol. 19. – P. 397–405.
7. Nausieda P.A. Sinemet «abusers» // Clin. Neuropharmacol. – 1985. – Vol. 8. – P. 318–327.
8. Serrano-Duenas M. Chronic dopaminergic drug addiction and pathologic gambling in patients with Parkinson’s disease: presentation of four cases // German J. Psychiatry. – 2002. – Vol. 5. – P. 62–66.
9. Muller , Reuter M., Hermann W., Gertz H.J. Levodopa dependency in Parkinson’s disease: case report and review [in German] // Nervenarzt. – 2002. – Vol. 73. – P. 887–891.
10. Funkiewiez A., Ardouin C., Krack P. et al. Acute psychotropic effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation and levodopa in Parkinson’s disease // Mov. Disord. – 2003. – Vol. 18. – P. 524–530.
11. LawrenceD., Calder A.J., McGowan S.W., Grasby P.M. Selective disruption of the recognition of facial expression of anger // Neuroreport. – 2002. – Vol. 13. – P. 881–884.
12. Berger C., Mehrhoff F.W., Beier K.M., Meinck H.M. Sexual delinquency and Parkinson’s disease [in German] // Nervenarzt. – 2003. – Vol. 74. – P. 370–375.
13. Jimenez-Jimenez F.J., Sayed Y., Garcia-Soldevilla M.A., Barcenilla B. Possible zoophilia associated with dopaminergic therapy in Parkinson’s disease // Ann. Parmacother. – 2002. – Vol. 36. – P. 1178–1179.
14. PotenzaN., Steinberg M.A., Skudlarsci P. et al. Gambling urges in pathological gambling:

a functional magnetic resonance imaging study // Arch. Gen. Psychiatry. – 2003. – Vol. 60. – P. 828–836.

15. Voon V. Repetition, repetition, and repetition: Compulsive and punding behaviors in Parkinson’s disease // Mov. Disord. – 2004. – Vol. 19. – P. 367–370.
16. German D.C., Manaye K., Smith W.K. et al. Midbrain dopaminergic cell loss in Parkinson’s disease: computer visualization // Ann. Neurol. – 1989. – Vol. 26. – P. 507–514.
17. Fiorillo C.D., Tobler P.N., Schultz W. Discrete coding of reward probability and uncertainty by dopamine neurons // Science. – 2003. – Vol. 299. – P. 1898–1902.
18. Li Y., Kauer J.A. Repeated exposure to amphetamine disrupts dopaminergic modulation of excitatory synaptic plasticity and neurotransmission in nucleus accumbens // Synapse. – 2004. – Vol. 51. – P. 1–10.
19. Fuente-Fernandez R., Ruth T.J., Sossi V. et al. Expectation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in Parkinson’s disease // Science. – 2001. – Vol. 293. – P. 1164–1166.
20. Hoehn M.M., Yahr M.D. Parkinsonism: onset, progression, and mortality // Neurology. – 1967.
21. Weintraub D., Hoops S., Shea J.A. et al. Validation of the questionnaire for impulsive-compulsive disorders in Parkinson’s disease // Mov. Disord. – 2009. – Vol. 24 (10). – P. 1461–1467.
22. Plutchik R., Van Praag H. The measurement of suicidality, aggresivity and impulsivity // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. – 1989. – Vol. 13. – P. S23–S34.
23. Taylor J. A personality scale of manifest anxiety // J. Abnorm. Soc. Psychol. – 1953. – Vol. 48(2). –
    285–290.
24. Hamilton The assessment of anxiety states by rating // Br. J. Med. Psychol. – 1959. – Vol. 32. –
    50–55.
25. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician // J. Psychiatr. Res. – 1975, Nov. – Vol. 12 (3). – P. 189–198.
26. Hobson D.E., Lang A.E., Martin W.R. et al. Excessive daytime sleepiness and sudden-onset sleep in Parkinson’s disease // JAMA. – 2002. – Vol. 287 (4). – P. 455–463.
27. Houeto J.L., Mesnage V., Mallet L. et al. Behavioral disorders, Parkinson’s disease and subthalamic stimulation // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2002. – Vol. 72 (6). – P. 701–707.
28. Follet K.A., Weaver F.M., Stern M. et al. Pallidal versus subthalamic deep-brain stimulation for Parkinson’s disease // N. Engl. J. Med. – 2010. – Vol. 362 (22). – P. 2077–2091.
29. Bandini F., Primavera A., Pizzorno M., Cocito L. Using STN DBS and medication reduction as a strategy to treat pathological gambling in Parkinson’s disease // Parkinsonism Relat. Disord. – 2007. – Vol. 13 (6). – P. 369–371.
30. Lim S.Y., O’Sullivan S.S., Kotscet K. et al. Dopamine disregulation syndrome, impulsive controle disorders and punding after deep brain stimulation surgery for Parkinson’s disease // J. Clin. Neurosci. – 2009. – Vol. 16 (9). – P. 1148–1152.

* Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2013. – №7. – С. 32–38.