Леводопа и леводопофобия*

О.С.Левин

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции, проявляющееся сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью. БП – одно из наиболее частых неврологических заболеваний пожилого возраста: распространенность БП среди лиц старше 65 лет достигает 2%. Согласно популяционным исследованиям, распространенность БП составляет от 120 до 180 на 100 тыс. населения, заболеваемость – от 12 до 20 случаев на 100 тыс. населения в год [1, 10, 20]. В проведенном нами в Солнечногорском районе Московской области популяционном исследовании расчетная распространенность БП составила 139,9 случая на 100 тыс. населения, а заболеваемость – 16,3 случая на 100 тыс. населения в год [2].

До настоящего времени мы не располагаем препаратом, который бы доказательно замедлял дегенеративный процесс, лежащий в основе заболевания, т.е. тормозил бы гибель клеток. Тем не менее введение в практику препаратов леводопы более 40 лет назад произвело революцию в лечении этого заболевания, позволив в течение многих лет поддерживать двигательную активность пациентов и за счет этого на годы увеличить продолжительность их жизни. Однако многие практические вопросы, связанные с их применением, остаются не до конца ясными. Более того, пожалуй, нет другого такого препарата, в отношении которого существовало бы столь большое количество мифов, предрассудков и заблуждений, как в отношении леводопы, что, безусловно, препятствует ее рациональному применению [1, 3, 9].

Как действует леводопа?

Леводопа (L-ДОФА) – аминокислота, непосредственный метаболический предшественник дофамина, которая, в отличие от него, способна с помощью переносчика проникать через гематоэнцефалический барьер и компенсировать дефицит дофамина в мозге, лежащий в основе многих клинических проявлений БП. Леводопа всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника, и ее поступление в кровь зависит от скорости опорожнения желудка. Леводопа захватывается окончаниями сохранившихся дофаминергических нигростриарных нейронов, подвергаясь в них декарбоксилированию, превращается в дофамин, который выделяется в синаптическую щель, поддерживая адекватное функциональное состояние нейронов полосатого тела и других базальных ганглиев [1, 11, 12]. Ошибочны представления, что леводопа тормозит выработку в мозге эндогенного дофамина: действие леводопы как раз связано с усилением его продукции.

Препараты леводопы как «золотой стандарт» лечения болезни Паркинсона

Даже спустя несколько десятилетий после своего появления препараты леводопы остаются самым эффективным противопаркинсоническим средством, в сравнении с которым оценивается активность всех других средств [1, 11, 12]. Леводопа эффективна в отношении всех трех основных симптомов БП: гипокинезии, тремора, ригидности [1, 12, 15]. Поскольку препараты леводопы остаются наиболее эффективным лечебным средством на всех стадиях БП, их рано или поздно назначают практически всем пациентам с этим заболеванием. Важное значение имеют еще две особенности леводопы. Во-первых, она обеспечивает наиболее гарантированный эффект при БП: оказывает лечебное действие более чем в 95% случаев этого заболевания [20]. Соответственно, положительная реакция на препараты леводопы – важный критерий диагностики этого заболевания: при резистентности к адекватным дозам леводопы надо думать об иной нозологической форме паркинсонизма. Более того, если не принимать во внимание казуистические случаи, можно утверждать, что если леводопа в адекватной дозе у пациента с паркинсонизмом оказалась неэффективной, то и другие противопаркинсонические средства окажутся неэффективными [6].

Во-вторых, вопреки распространенному заблуждению, что леводопа действует лишь несколько лет после начала ее применения, при БП она оказывает положительный эффект в течение всего срока ее назначения: от самых ранних до финальных стадий болезни. Более того, величина лечебного эффекта в течение всех лет применения леводопы остается почти неизменной [20]. Другое дело, что степень функционального улучшения, которое вызывает леводопа, по мере прогрессирования заболевания может снижаться.

Почему по мере прогрессирования заболевания снижается полезность леводопы?

По мере прогрессирования заболевания способность леводопы улучшать состояние пациентов с БП снижается в силу двух обстоятельств. Во-первых, хотя гипокинезия, ригидность и тремор в конечностях под влиянием леводопы на поздней стадии уменьшаются почти в той же степени, что и на ранней, по мере эволюции БП появляются и нарастают симптомы, которые с самого начала лишь частично реагируют на леводопу и могут быть связаны с дисфункцией недофаминергических систем, в том числе аксиальные двигательные нарушения (дизартрия, дисфагия, постуральная неустойчивость), а также психические и вегетативные нарушения. На поздних стадиях заболевания именно они во многом определяют тяжесть состояния пациентов. Во-вторых, через несколько лет после начала приема леводопы у подавляющего большинства пациентов с БП меняется реакция на леводопу: появляются колебания двигательной активности (моторные флуктуации) и насильственные движения (дискинезии), которые существенно ограничивают терапевтический ресурс препаратов леводопы [4, 11, 25].

Моторные флуктуации и дискинезии

Первоначально, несмотря на короткий период Т_1/2 леводопы в крови (около 60 мин), ее эффект при трехкратном приеме остается в течение суток стабильным (период «медового месяца»). Этому способствует феномен долговременной реакции на леводопу, который нарастает на протяжении нескольких дней или недель и сохраняется как минимум в течение недели после прекращения ее приема. Но через несколько лет, а иногда и несколько месяцев долговременная реакция ослабевает и появляются колебания эффекта леводопы в течение дня, которые обозначаются как моторные флуктуации и отражают наличие лишь кратковременной реакции, сохраняющейся в течение лишь нескольких часов. В среднем распространенность моторных флуктуаций среди больных БП увеличивается с каждым годом приема препарата леводопы примерно на 10% [5, 25].

По мере прогрессирования заболевания размах колебаний увеличивается хотя бы потому, что снижается базисный уровень двигательного дефекта, определяющий тяжесть состояния при глубоком «выключении». Помимо двигательных функций происходят колебания и немоторных функций (вегетативных, психических или сенсорных). По нашим данным, почти треть пациентов утверждают, что немоторные флуктуации оказывают на их состояние более неблагоприятное влияние, чем колебания моторных симптомов. Изменение реакции на леводопу проявляется и в снижении порога развития дискинезий. Таким образом, на фоне длительного приема леводопы, которую приходится назначать всем пациентам с БП, почти неизбежно возникают флуктуации и дискинезии, не только ограничивающие полезность препарата, но и у части больных перерастающие в самостоятельную, иногда главную проблему [5, 9, 11].

Оказывает ли леводопа токсическое действие?

Весьма распространены представления, что флуктуации и дискинезии отражают токсическое действие леводопы. Такие предположения появились вскоре после начала широкого применения препарата. Но только в конце 1970-х годов они получили экспериментальное обоснование: in vitro было показано, что леводопа действительно оказывает токсическое действие на культуру дофаминергических нейронов. Оно объясняется тем, что при окислении леводопы или образовавшегося из нее дофамина продуцируются свободные радикалы, перекись водорода, хиноны, другие активные формы кислорода, которые могут спровоцировать перекисное окисление липидов, нарушать функционирование дыхательной цепи митохондрий и тем самым способствовать гибели нейронов [1, 11, 22]. Однако доказательств, что данный эффект имеет место in vivo, получить не удалось. В условиях целостного организма с его мощными антиоксидантными системами (в том числе связанными с глиальными клетками) нейротоксическое действие леводопы, по-видимому, не проявляется. Кроме того, в экспериментах, выявивших токсическое действие препарата на культуру клеток, применялись сверхвысокие дозы. В последующем же было показано, что длительное назначение препаратов леводопы крысам, у которых была повреждена черная субстанция, в дозах, эквивалентных тем, что назначают пациентам с БП, не только не замедляло, а даже ускоряло восстановление и приводило к повышению числа функционирующих нейронов и увеличению продукции нейротрофических факторов. В связи с этим скорее можно говорить о нейротрофическом эффекте терапевтических доз леводопы, хотя и это предположение пока не доказано клинически [18].

Предположению о токсичности препарата противоречит и тот факт, что леводопа повышает продолжительность жизни больных. Не были получены доказательства токсичности препарата и в масштабном исследовании ELLDOPA (Earlier vs Later L-DOPA), которое проводилось в 35 центрах США и Канады с тем, чтобы оценить влияние леводопы на прогрессирование БП. В ходе исследования около 360 больных, ранее не лечившихся, принимали плацебо или разные дозы лекарственного средства (150, 300, 600 мг/сут.) в течение 40 нед. по завершении двухнедельного отмывочного периода выяснилось, что степень прироста двигательного дефекта в группах, принимавших леводопу, оказалась ниже, чем в контрольной группе, принимавшей плацебо [15]. Это могло быть связано с тем, что двухнедельный отмывочный период был недостаточен, чтобы нивелировать симптоматический эффект леводопы. Хотя по данным однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ) с βCIT (препаратом, связывающимся с нигростриарными окончаниями) накопление изотопа у пациентов, принимавших более высокие дозы леводопы, было меньше, чем у пациентов, принимавших более низкие дозы, это могло быть связано не с реальной убылью нигростриарных окончаний, а с фармакодинамическим эффектом препарата. В любом случае как клинические, так и экспериментальные данные свидетельствуют против токсичности леводопы, возможность которой не может служить основанием для откладывания момента ее назначения [15, 18].

Почему развиваются флуктуации и дискинезии?

В ряде исследований показано, что риск флуктуаций и дискинезий увеличивается с повышением давности лечения, принимаемой на данный момент пациентом дозы, а также от кумулятивной (суммарной) дозы леводопы, которую тот принял в течение заболевания. Именно это послужило основанием для введения практики откладывания начала терапии леводопой до того момента, когда без нее уже невозможно будет компенсировать состояние пациента. До этого предлагалось ограничиваться назначением иных препаратов: агонистов дофаминовых рецепторов (АДР), ингибиторов МАО-В, амантадина, холинолитиков, в определенной степени жертвуя эффективностью терапии [20]. Но в какой мере откладывание назначения леводопы позволяет отсрочить момент развития флуктуаций?

Недавние контролируемые исследования, сравнивавшие вероятность развития флуктуаций и дискинезий у больных при начале лечения с АДР и препарата леводопы, казалось бы, дали ответ на этот вопрос. При начале лечения с леводопы частота флуктуаций через 2–6 лет была достоверно выше, чем при начале лечения с АДР с последующим подключением препарата леводопы для поддержания необходимого противопаркинсонического эффекта [24, 27]. Однако в исследования были преимущественно включены больные с ранними стадиями БП. Позволяет ли этот подход отсрочить момент развития флуктуаций у больных с более продвинутой стадией заболевания, осталось неясным. Чтобы определить это, мы исследовали продолжительность периода от момента начала терапии леводопой до появления моторных флуктуаций и дискинезий. Оказалось, что длительность этого периода в решающей степени зависит от тяжести заболевания: если больные начинали принимать препарат леводопы на III или IV стадиях (по Хён–Яру), флуктуации в среднем развивались через 2,4 года, а если на I или II стадиях – то через 4,1 года. Особенно впечатляла быстрота развития флуктуаций у пациентов с IV стадией – флуктуации у них развивались в среднем через год, а иногда уже через 3 мес. [4, 5].

Таким образом, чем позже назначался препарат леводопы пациенту с БП, тем быстрее у него развивались моторные флуктуации. Эти результаты подтверждают мнение, что именно прогрессирование заболевания с неуклонной дегенерацией нигростриарных нейронов является решающим фактором развития флуктуаций. В результате уменьшения нигростриарных терминалей в стриатуме утрачивается их «буферная» функция – способность накапливать и плавно высвобождать дофамин, образуемый из экзогенной леводопы. В сохранившихся нейронах ускоряется кругооборот дофамина: клетки быстрее высвобождают дофамин, а не накапливают его в везикулах. Леводопа все в большей степени перерабатывается в дофамин в соседних глиальных и недофаминергических (например, серотонинергических) нейронах, в которых содержится ДОФА-декарбоксилаза, но отсутствует механизм, регулирующий выброс и обратный захват дофамина, что приводит к массивному неконтролируемому высвобождению дофамина вскоре после приема очередной дозы. Вновь синтезированный дофамин проникает в межклеточное пространство и диффундирует в синаптические щели. В результате концентрация дофамина в синапсе попадает в зависимость от колебаний уровня леводопы в крови и резко меняется в широких пределах. Вскоре после приема очередной дозы она резко повышается, а затем быстро падает. В результате стимуляция дофаминовых рецепторов из тонической превращается в пульсирующую, нефизиологическую, что, в свою очередь, изменяет функциональное состояние рецепторного аппарата и стриарных нейронов [22, 25].

В эксперименте показано, что перемежающаяся стимуляция дофаминовых рецепторов является самостоятельным фактором, определяющим неуклонное снижение длительности действия дозы леводопы. В то же время ее повторное назначение сопровождается укорочением длительности действия только в том случае, когда погибло более 90% нигростриарных нейронов. Таким образом, можно выделить пресинаптические механизмы развития флуктуаций (критическое снижение числа нигростриарных терминалей) и постсинаптические механизмы, инициируемые пульсирующей стимуляцией дофаминовых рецепторов. Постсинаптические механизмы могут быть связаны с изменением чувствительности дофаминовых рецепторов или опосредованы внутриклеточными сигнальными системами, контролирующими состояние генов и продукцию белков в проекционных нейронах стриатума [22]. Поскольку неуклонно идущая гибель нейронов компактной части черной субстанции и их окончаний в полосатом теле – основной фактор развития моторных флуктуаций, наиболее продуктивной стратегией предотвращения моторных флуктуаций могла бы быть нейропротекторная терапия, но, как уже упоминалось, мы пока не располагаем средствами, которые бы доказательно приостанавливали или хотя бы замедляли прогрессирование БП.

Терапевтическое окно для леводопы

Учитывая несомненную зависимость развития флуктуаций от длительности приема и дозы леводопы, стратегия ее отсроченного назначения представляется резонной, особенно у лиц молодого возраста. В этом возрастном периоде в силу особенностей развития заболевания флуктуации и дискинезии развиваются намного быстрее и бывают особенно тяжелыми. Кроме того, из-за высокой предстоящей продолжительности жизни пациенты как молодого, так и среднего возраста рано или поздно столкнутся с проблемой флуктуаций и дискинезий. В силу этого в данной возрастной категории пациентов целесообразно начинать лечение с ингибиторов МАО-В (при легком двигательном дефекте) или АДР (при умеренном двигательном дефекте) с последующим переходом на комбинацию указанных средств друг с другом и амантадином [7]. Только при наличии выраженного тремора покоя у лиц молодого возраста к указанным препаратам может быть добавлен холинолитик, который, однако, не может быть препаратом первого ряда при БП, так как способен оказывать долгосрочный неблагоприятный эффект на когнитивные функции. Препараты леводопы в минимальной эффективной дозе следует присоединять по мере необходимости – для поддержания активной жизнедеятельности пациентов [7].

Но на какой срок целесообразно откладывать назначение препаратов леводопы?

Во-первых, следует учитывать, что более редкое (позднее) развитие флуктуаций и дискинезий при начале лечения с АДР достигалось ценой более низкой эффективности противопаркинсонической терапии и более частых побочных эффектов (таких как галлюцинации, сонливость, тошнота, отеки нижних конечностей). С другой стороны, откладывая момент назначения препаратов леводопы, мы рискуем не получить пользу, которую они могут принести данному пациенту. Период оптимального действия препаратов леводопы («медовый месяц») может сокращаться как за счет более быстрого развития флуктуаций, так и за счет нарастания симптомов, относительно резистентных к препаратам леводопы (нарушений равновесия и ходьбы, деменции, вегетативной дисфункции и т.д.). Кроме того, наши наблюдения показывают, что, впервые назначая препарат леводопы больному с поздней стадией заболевания, для получения нужного эффекта часто приходится назначать уже не малые дозы, эффективные на ранних стадиях заболевания (150–300 мг/сут.), а дозы, близкие к верхнему пределу для пациентов с БП (около 800–1000 мг/сут.) [5].

Более того, анализируя результаты крупнейшего 14-летнего сравнительного исследования, в котором одна из групп пациентов начинала лечение с леводопы, а другая – с бромокриптина, R.Katzenschlager и соавт. (2008) пришли к выводу, что, хотя у больных, первоначально принимавших бромокриптин, частота дискинезий и, в меньшей степени, флуктуаций была ниже, чем у больных, сразу же начинавших лечение с леводопы, между этими группами не было достоверного различия в частоте умеренных и тяжелых дискинезий и флуктуаций, вызывающих трудности при лечении [16]. Не приводило начало лечения бромокриптином и к уменьшению смертности. При этом, как и в других исследованиях, некоторое снижение частоты моторных осложнений достигалось ценой более выраженных двигательных нарушений, особенно в первые годы болезни, и более быстрого возвращения к исходному уровню двигательных функций. К тому же, как показали С.Marras и соавт. (2004), умеренные моторные флуктуации и дискинезии, по крайней мере у больных с ранними стадиями БП, могут не оказывать отрицательного влияния на качество жизни больных [21]. Планируя лечение на длительный срок, нужно принимать во внимание и то, что терапия ингибитором МАО-В или АДР способна обеспечить достаточную компенсацию двигательного дефекта в течение ограниченного времени. Но если на ранней стадии по эффективности АДР приближаются к леводопе, что, возможно, объясняется относительно высоким остаточным уровнем эндогенного дофамина или денервационной гиперчувствительностью D₂рецепторов, то по мере прогрессирования БП эффективность АДР падает, и лишь 20% пациентов могут оставаться на монотерапии АДР через 5 лет от начала лечения [7]. В остальных случаях к АДР для поддержания адекватного эффекта необходимо подключать препарат леводопы. Но как только к АДР добавляется препарат леводопы, вероятность развития флуктуаций быстро увеличивается, и в конечном итоге они могут становиться столь же тяжелыми, какими бы они были, если бы АДР никогда не назначались [16].

Учитывая сказанное, можно предположить, что существует своего рода ограниченное во времени «терапевтическое окно» для начала лечения леводопой: назначая леводопу в пределах этого «окна», мы можем рассчитывать на получение оптимального эффекта препарата в течение максимально длительного времени. В то же время излишне раннее или слишком позднее назначение леводопы бывает нерациональным [28]. В подтверждение этого положения можно привести данные А.Н.Rajput (2001), согласно которым увеличение продолжительности жизни на фоне лечения препаратами леводопы достигается только при относительно раннем ее назначении (на стадии 2,5) [26]. Сопоставление времени достижения той или иной стадии БП до появления леводопы и после начала ее широкого применения показало, что главное изменение заключается в более чем трехкратном удлинении 3-й стадии (и, соответственно, латентного периода наступления 4-й стадии), в то же время длительность 1-й и 2-й, а также 4-й и 5-й стадий существенно не изменилась. Таким образом, момент открытия «терапевтического окна» можно соотнести именно с началом 3-й стадии. Об этом же свидетельствуют и данные M.Schoenfeld и соавт. (2003), которые отметили, что у больных в стадиях 1–2,5 независимо от возраста монотерапия АДР способна обеспечить как минимум не менее значимый противопаркинсонический эффект, чем препараты леводопы, тогда как начиная с 3-й стадии заболевания на фоне лечения препаратами леводопы (в комбинации с АДР или в виде монотерапии) достигается более существенное уменьшение двигательного дефекта, чем на фоне лечения АДР [30]. По данным A.Lees и соавт. (2009), у большинства пациентов с БП леводопа назначается в первые 3 года от начала заболевания [20].

Тем не менее представляется, что основным регулятором времени назначения леводопы должна быть не формальная оценка стадии болезни и не длительность заболевания, а степень функционального дефекта и индивидуальная восприимчивость у данного конкретного больного. Если с помощью иных противопаркинсонических средств не удается поддерживать его на адекватном уровне, необходимом, например, для продолжения профессиональной деятельности или сохранения бытовой независимости, следует назначить наиболее эффективный препарат – леводопу. Следует подчеркнуть, что поддержание оптимальной мобильности пациента само по себе является фактором стабилизации дальнейшего течения заболевания: в эксперименте показано, что двигательная активность оказывает нейропротекторное действие в отношении клеток черной субстанции [18].

Когда леводопа должна быть препаратом первого выбора?

В некоторых ситуациях лечение БП следует начинать с препаратов леводопы. Прежде всего это относится к тем случаям, когда БП развивается в пожилом возрасте (как правило, старше 70–75 лет): в этой возрастной категории тяжелые флуктуации и дискинезии развиваются реже, а продолжительность предстоящей жизни более коротка. С препаратов леводопы следует начинать лечение у пациентов любого возраста, страдающих деменцией: леводопа более «бережно» относится к дефектным психическим функциям, тогда как все другие противопаркинсонические препараты гораздо чаще вызывают у этой категории больных состояния спутанности сознания, делирий и другие психотические расстройства [8]. Наконец, препарат леводопы может быть назначен первым (либо в комбинации с АДР или ингибитором МАО-В), если у пациента среднего возраста успел развиться выраженный двигательный дефект, затрудняющий его передвижения или лишающий его трудоспособности, которую пациент в силу социальных причин стремится сохранить [7]. По нашим данным, у больных с более быстрым нарастанием аксиальных двигательных расстройств и когнитивных нарушений ввиду более низкой вероятности развития флуктуаций и дискинезий и более благоприятного соотношения эффективности и побочных эффектов целесообразно более раннее начало терапии препаратами леводопы. Следует также отметить, что леводопа является препаратом первого выбора при всех других нозологических формах паркинсонизма, за исключением лекарственного паркинсонизма [4].

Леводопофобия

На практике часто приходится сталкиваться с ситуацией, когда врачи, догматично восприняв принцип отставленного начала терапии леводопой, долго пытаются вести больного на других противопаркинсонических препаратах, несмотря на явную неэффективность такой терапии и все более нарастающую обездвиженность больного. Иногда это бывает проявлением особого феномена, который мы в 2001 г. предложили называть леводопофобией [3]. В 2005 г. аналогичный феномен был описан американским неврологом R.Kurlan [19]. Леводопофобия – иррациональное убеждение в особой вредности или токсичности препаратов леводопы, которых, по мнению пациента или врача, следует как можно дольше избегать. Можно выделить два варианта данного синдрома: леводопофобия врачей и пациентов. В обоих случаях леводопофобия питается неправильно воспринятой научной информацией (эффект «испорченного телефона»), сознательно искаженными или ложными сведениями, а зачастую просто невежеством. Кроме того, по нашим наблюдениям, леводопофобия пациентов чаще формируется на фоне выраженных аффективных нарушений. Некоторые пациенты с леводопофобией имеют отрицательный опыт приема леводопы, которую они, как правило, принимали в неадекватных дозах и/или слишком короткое время. Нередко стойкая леводопофобия развивается у пациентов, страдающих другими, помимо БП, формами паркинсонизма, например мультисистемной атрофией или деменцией с тельцами Леви, поскольку они могут не чувствовать позитивный лечебный импульс леводопы и чаще сталкиваются с ее побочным эффектом. Тем не менее и у этой категории больных леводопа является наиболее эффективным противопаркинсоническим средством [6]. Леводопофобия (как у врача, так и у пациента) обрекает больного на быстрое нарастание двигательного дефекта и инвалидизацию, которые можно было значительно отсрочить при своевременном назначении адекватных доз леводопы. Главный путь преодоления леводопофобии – настойчивая, планомерная разъяснительная работа, опирающаяся на примеры драматического улучшения БП у конкретных пациентов.

Как и в какой дозе начинать лечение леводопой?

Лечение лучше начинать со стандартного препарата леводопы, который содержит также ингибитор ДОФА-декарбоксилазы (ДДК): карбидопу (Наком) или бенсеразид (Мадопар). Эффективность обоих ингибиторов ДДК сопоставима, однако разные препараты содержат леводопу и ингибитор ДДК в разных соотношениях (4:1 или 10:1), что важно учитывать при выборе лечения у конкретного пациента. Поскольку вероятность побочных эффектов, прежде всего тошноты и рвоты, в меньшей степени – снижения артериального давления и др., возможных в начале лечения, зависит от дозы ингибитора ДДК (более полное блокирование ДДК происходит лишь при приеме не менее 75 мг ингибитора), для начала лечения целесообразно принимать препараты с более высоким содержанием ингибитора ДДК (с соотношением леводопы и ингибитора ДДК 4:1). При применении средних доз препаратов леводопы необходимая доза ингибитора ДДК достигается при использовании средств с разным соотношением леводопы и ингибитора ДДК, а вот при применении больших доз препаратов леводопы на поздних стадиях БП, по мнению J.Nutt (2009), препараты с более низким содержанием ингибитора ДДК (например, Наком), возможно, приобретают некоторые преимущества, поскольку, как показывают экспериментальные данные, в больших дозах ингибиторы ДДК все же могут проникать через гематоэнцефалический барьер (неполноценный при БП) и тормозить образование дофамина из леводопы в головном мозге [23]. Кроме того, существует индивидуальная чувствительность к различным ингибиторам ДДК. В частности, известно, что у некоторой части пациентов, вероятно в силу фармакогенетических факторов, активность бенсеразида оказывается относительно низкой, что не обеспечивает адекватного блокирования ДДК и приводит к низкой переносимости препарата. Возможна и обратная ситуация, когда недостаточно активной оказывается карбидопа. Учитывая это, при плохой переносимости препарата леводопы его целесообразно заменить на препарат с другим ингибитором ДДК. Вместе с тем нужно избегать смены препарата леводопы в тех случаях, когда он оказывает оптимальный лечебный эффект. Первоначально леводопу назначают в дозе 50 мг 1–2 раза в день, через 2–3 дня переходят на прием 50 мг 3 раза в день (любой препарат леводопы должен приниматься не менее 3 раз в день) [1, 11]. Если эта доза не оказывает достаточного эффекта, ее постепенно увеличивают до 100 мг 3 раза в день.

Анализ нескольких длительных плацебо-контролируемых исследований АДР показал, что у больных, первоначально лечившихся АДР, отмечается более высокий уровень двигательных нарушений в течение всего исследования, несмотря на то что была возможность титровать дозу АДР до максимально переносимой и добавлять необходимую дозу леводопы. Это можно объяснить тем обстоятельством, что в результате менее эффективной начальной терапии у больных формируется более низкий уровень ожиданий, не требующий столь же быстрой эскалации дозы леводопы, как в группе, первоначально принимавшей леводопу. Следует предположить, что того же эффекта можно добиться, ограничивая на ранних стадиях БП назначаемую дозу леводопы. Повышению эффективности небольших доз леводопы может способствовать ее комбинация с АДР, ингибитором МАО-В или амантадином.

Представления о том, что леводопу следует применять в как можно более низкой дозе, оспариваются в последние годы некоторыми специалистами, считающими, что поддержание стабильной концентрации дофамина в стриатуме и, что еще важнее, отсутствие ее падения ниже некой критической черты имеет более существенное значение для предупреждения флуктуаций [31]. Тем не менее, учитывая выявленную связь флуктуаций с дозой препарата, большинство специалистов рекомендуют назначать препарат в минимальной эффективной дозе, обеспечивающей достаточный в данном конкретном случае уровень двигательной активности, а не в максимально переносимой дозе.

С другой стороны, доза леводопы не должна быть чрезмерно низкой. Во-первых, дозу леводопы невозможно «запасти» на будущее: далеко не всегда увеличение дозы при дальнейшем ухудшении состояния приведет к восстановлению status quo. Во-вторых, неадекватность терапии не только ограничивает активную жизнедеятельность больного в данное время, но, по-видимому, имеет и отдаленные неблагоприятные последствия в связи с социальной и семейной дезадаптацией, повышенным риском осложнений, обусловленных ограниченной подвижностью (например, падений), а также патофизиологическими факторами – повышенной активностью субталамического ядра и усиленным выделением возбуждающих аминокислот, – предположительно способствующими дальнейшему прогрессированию дегенерации c поражением не только дофаминергической, но и недофаминергических систем. В целом ряде исследований показано, что только при условии своевременной адекватной компенсации двигательного дефекта можно обеспечить длительную стабилизацию состояния пациента.

Подбор эффективной дозы проводят, ориентируясь не только на состояние гипокинезии, ригидности и тремора, выявляемое при осмотре, но скорее на тот уровень двигательной активности, который позволяет данному конкретному пациенту сохранить трудовую активность, бытовую независимость или избежать риска падений (по крайней мере в той степени, в которой позволяет заболевание). О недостаточности противопаркинсонической терапии могут свидетельствовать такие явления, как болевой синдром на стороне более выраженной ригидности или никтурия.

Способна ли постоянная дофаминергическая стимуляция предупредить развитие флуктуаций и дискинезий?

Развитие флуктуаций во многом объясняется пульсирующей стимуляцией дофаминовых рецепторов, которая, в свою очередь, возникает в силу того, что после снижения числа нигростриарных окончаний до критического уровня концентрация дофамина в стриатуме начинает повторять колебания леводопы в крови. Хотя даже в физиологических условиях концентрация дофамина в стриатуме далека от некоего постоянного уровня, ее перепады, возникающие на фоне применения леводопы у пациентов с продвинутой стадией БП, явно превышают размах физиологических колебаний. В связи с этим поддержание стабильно высокой концентрации леводопы в крови, обеспечивая близкую к физиологической тоническую стимуляцию дофаминовых рецепторов в стриатуме, может способствовать нормализации функционального состояния постсинаптических нейронов стриатума и тем самым позволяет добиться необходимого противопаркинсонического эффекта при более низком риске развития флуктуаций и дискинезий, а также способствовать их регрессу, если они уже развились [13, 27].

В пользу этой гипотезы свидетельствуют как экспериментальные данные, так и клинические наблюдения, например возможность обратного развития флуктуаций и дискинезий после постоянной внутривенной и интрадуоденальной инфузии леводопы, а также длительной инфузии АДР короткого действия (например, апоморфина или лизурида).

Применение препаратов леводопы с замедленным (контролируемым) высвобождением (например, Мадопара ГСС или Синемета CR) обеспечивает более равномерную концентрацию леводопы в крови, чем стандартные препараты леводопы. Тем не менее в двух крупных 5-летних контролируемых исследованиях сравнение частоты развития моторных флуктуаций и дискинезий на фоне применения препаратов леводопы с замедленным высвобождением и стандартного препарата не выявило существенных различий [14, 17]. Однако в указанных исследованиях препарат с замедленным высвобождением назначался 2 раза в день, что может быть недостаточным для поддержания стабильной концентрации леводопы в крови. Препараты с замедленным высвобождением в настоящее время применяются для коррекции моторных флуктуаций, особенно на ранней их стадии, однако в связи с более низкой биодоступностью, по-видимому, не позволяют избежать критического снижения уровня леводопы в течение дня, особенно у пациентов с нарушением моторики желудочно-кишечного тракта [12]. Следует предостеречь и от практики назначения частых минимальных доз стандартных препаратов леводопы, которые не только не обеспечивают стабильной концентрации леводопы в крови, но и не оказывают предсказуемого лечебного эффекта.

Предполагалось, что стабильную концентрацию леводопы в крови может обеспечить комбинация препарата леводопы и ингибитора ДДК с ингибитором катехол-O-метилтрансферазы энтакапоном [27]. В связи с этим было инициировано исследование STRIDE-PD, в рамках которого данная комбинация (в составе единого препарата – Сталево) с самого начала назначалась пациентам, требовавшим применения леводопы. Изначально планировалось, что раннее применение комбинации леводопы с карбидопой и энтакапоном, назначаемой 4 раза в день, позволив обеспечить более стабильную концентрацию леводопы в крови, приведет к снижению частоты дискинезий. При наблюдении в течение нескольких лет, тем не менее, оказалось, что у пациентов, принимавших леводопу с энтакапоном, дискинезии развивались чаще и быстрее, чем у лиц, принимавших леводопу с ингибитором ДДК. Отрицательные результаты исследования STRIDE-PD заставляют усомниться либо в справедливости гипотезы постоянной дофаминергической стимуляции, либо в способности комбинации леводопы с энтакапоном поддерживать достаточно стабильную концентрацию препарата в крови. Более того, добавление к леводопе энтакапона, которое диктовалось не потребностями конкретного больного, а дизайном исследования, по-видимому, создавало избыточно высокую концентрацию леводопы в крови, что могло способствовать более значительным перепадам концентрации дофамина в стриатуме, сенситизации дофаминовых рецепторов и более раннему развитию дискинезий [29]. Сама по себе гипотеза постоянной дофаминергической стимуляции, подкрепляемая рядом экспериментальных и клинических данных, сохраняет эвристическую привлекательность, но следует продолжать поиск новых возможностей создания стабильной концентрации леводопы в крови, например связанных с трансдермальным введением препарата. Таким образом, обнаружение противопаркинсонического эффекта леводопы можно признать одним из наиболее значительных открытий в истории человечества, однако дело будущего – разработка ее оптимальной лекарственной формы, которая бы минимизировала риск развития флуктуаций и дискинезий.

Литература

1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. – М.: МЕДпресс, 1999. – 415 с.
2. Докадина Л.В. Паркинсонизм: эпидемиологические аспекты: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2005. – 24 с.
3. Левин О.С. Лечение болезни Паркинсона на ранней стадии // В мире лекарств. – 2001. – №1. – С. 41–47.
4. Левин О.С. Клинико-нейропсихологические и нейровизуализационные аспекты дифференциальной диагностики паркинсонизма: Дис. … докт. мед. наук. – М., 2003. – 403 с.
5. Левин О.С. Развитие моторных флуктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болезни. – 2005. – №1. – С. 10–16.
6. Левин О.С. Как лечить паркинсонизм не при болезни Паркинсона // Трудный пациент. – 2008. – №5–6. – C. 3–10.
7. Левин О.С. Стандарты лечения болезни Паркинсона // Лечащий врач. – 2007. – №8. – C. 36– 38; №9. – C. 78–80.
8. Левин О.С., Наймушина Т.В., Смоленцева И.Г. Психотические расстройства при болезни Паркинсона. Клинико-нейропсихологическое исследование // Неврол. журн. – 2002. – №5. – C. 21–28.
9. Левин О.С., Смоленцева И.Г. Особенности лечения болезни Паркинсона в поздней стадии // Врач. – 2007. – №4. – С. 12–16.
10. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. – M., 2006. – 256 с.
11. Шток В.Н., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона / В кн.: «Экстрапирамидные расстройства: руководство по диагностике и лечению». Под ред. В.Н.Штока, И.А.Ивановой-Смоленской, О.С.Левина. – М.: МЕДпресс-информ, 2002. – С. 87–124.
12. Яхно Н.Н. Современные подходы к лекарственному лечению болезни Паркинсона // Клин. фармакол. тер. – 1994. – №3–4. – С. 92–97.
13. Chase T.N., Engber T.M., Mouradian M.M. Palliative and prophylactic benefi ts of continuously administered dopaminomimetics in Parkinson’s disease // Neurology. – 1994. – Vol. 44 (Suppl. 1). – P. 15–18.
14. Dupont E., Andersen A., Boas J. et al. Sustained-release Madopar HBS compared with standart Madopar in the long-term treatment of de novo parkinsonian patients // Acta Neurol. Scand. – 1996. – Vol. 93. – P. 14–20.
15. Fahn S. Does levodopa slow or hasten the rate of progression of Parkinson disease? // J. Neurol. – 2005. – Vol. 252 (Suppl. 4). – P. 37–42.
16. Katzenschlager R., Head J., Schrag A. et al. Fourteen-year fi nal report of the randomized PDRGUK trial comparing three initial treatments in PD // Neurology. – 2008. – Vol. 71. – P. 474–480.
17. Koller W.C., Hutton J.T., Tolosa E. et al. Immediate-release and controlled-release carbidopa/ levodopa in Parkinson’s disease // Neurology. – 1999. – Vol. 53. – P. 1012–1019.
18. Kondo T. Levodopa therapy from the neuroprotection viewpoint // J. Neurol. – 2005. – Vol. 252 (Suppl. 4). – P. 32–36.
19. Kurlan R. «Levodopa phobia»: a new iatrogenic cause of disability in Parkinson disease // Neurology. – 2005. – Vol. 64. – P. 923–924.
20. Lees A., Hardy J., Revecz T. Parkinson disease // Lancet. – 2009. – Vol. 373. – P. 2055–2066.
21. Marras C., Lang A., Krahn M. et al. Quality of life in early Parkinson’s disease: impact of dyskinesias and motor fl uctuations // Mov. Disord. – 2004. – Vol. 19. – P. 22–28.
22. Metman L.V., Mouradian M.M. Levodopa therapy of Parkinson’s disease and associated longterm motor response complications / In: «Parkinson’s disease. The treatment options». P.LeWitt, W.Oertel (Eds). – NY: Martin Dunitz, 1999. – P. 117–140.
23. Nutt J.G. Mechanisms of action of dopaminergic drugs in the normal and diseased state // 13th International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders. – Paris, 2009.
24. Parkinson Study Group. Pramipexole vs. Levodopa as Initial Treatment for Parkinson’s Disease // JAMA. – 2000. – Vol. 284. – P. 1931–1938.
25. Quinn N.P. Classifi cation of fl uctuations in patients with Parkinson’s disease // Neurology. – 1998. – Vol. 51. – P. 25–29.
26. Rajput A.H. Levodopa prolongs life expectancy and is non-toxic to substantia nigra // Parkinsonism Relat. Disord. – 2001. – Vol. 8. – P. 95–100.
27. Rascol O., Brooks D.J., Korczyn A.D. et al. A fi ve-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 1484–1491.
28. Rinne U.K., Rinne J.O. New Developments in therapy of Parkinson’s disease. A.Agnoli, G.Campanella (Eds). – Roma, 1991. – P. 17–21.
29. Schapira A., Emre M., Jenner P. et al. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease // Eur. J. Neurol. – 2009. doi10.111/j.1468-1331/2009.02697.X
30. Schoenfeld M., Pantelie C.M., Schwartz B. Clinical criteria for the switch of treatment strategies in Parkinson’s disease // Clin. Surg. Neurosurg. – 2003. – Vol. 105. – P. 241–244.
31. Stocchi F., Olanow C.W. Continuous dopaminergic stimulation in early and advanced Parkinson’s disease // Neurology. – 2004. – Vol. 62. – P. 23–27.

* Неврологический журнал. – 2010. – №4. – С. 4–11.